什么是流行的，什么不是：過去20年中香氣分子化學的趨勢

Nicolas Armanino, Julie Charpentier, Felix Flachsmann, Andreas Goeke, Marc Liniger, and Philip Kraft

Givaudan Schweiz AG, Fragrances S&T, Ingredients Research, Kemptpark 50, 8310 Kemptthal, Switzerland.

3.果香型香氣分子

3.1頭香特征：新鮮和果味

對持久香氣的需求從未停止過，這對果香香氣領域提出了特別的挑戰。天然水果香氣原料，如短鏈羧酸、酯類和硫醇，具有揮發性和高度水溶性。因此，它們只能在香精的頭香中被感知，并且不會對洗去型用品，如洗發水或衣物洗滌劑，在用完干燥后的香氣作出貢獻。近年來，可以通過多種策略的組合來克服這些局限性，例如引用非常強大的新型果味香氣分子、新型香味封裝技術[13]，以及釋放前體的果香（參見第6.4節）。

圖2. 重要的環烷基羧酸乙酯。

直到最近，人們才認識到已知產品Esterly（1）[14]和Tropicalia（2）[15]在創造香精和香料方面的價值。這些簡單的化合物具有非常強烈的成熟水果香氣，其閾值比線性化合物低60-100倍。可生物降解的天然化合物Esterly（1）作為微量成分存在于某些食品中，如橄欖油。[16]它增強了其他帶有果香的酯類化合物的影響，并導致整體有著非常強烈和天然果香的特征，甚至可以在干洗衣物上感受到。

環己烷1,4-二酯果酸酯（3）具有類似但較弱的氣味，其中1,4-順式異構體占主導地位。[17]果酸鹽（3）在“Oxygene Homme”（Lanvin，2001）中出現。環戊二烯和丙烯酸乙酯的Diels–Alder產物被稱為 Tropicalia（2）。內同分異構體呈現出強烈的果香、甜香和青香，其中25%外同分異構體的存在增加了汁水感和蜜露的味道。[15]環戊烯基乙酸乙酯（Sultanene，4）[18]結合環己基羧酸鹽化合物中帶有線性γ-不飽和酯的梨香（參見第4節）。

3.2黑醋栗：非粘性的溫和

自上一次綜述[1]以來，對備受推崇的黑醋栗香氣方向的研究一直激勵著化學家，黑醋栗的香氣可分為含硫方向和非含硫兩個方向。各種生物遺傳來源的含硫揮發物是大多數成熟水果的重要香氣成分。由于其揮發性、低濃度和有限的穩定性，樣品制備和分析需要特殊技能，以便能夠檢測此類化合物。因此，通過仔細的真空頂空提取黑醋栗漿果（Ribesnigrum L.），5可以被鑒定為具有最高香氣活性的成分之一（圖3）。[19]

圖3. 黑醋栗含硫和非含硫的香氣分子化合物。

Sarrioxane（6）[20]可以被視為5的環狀同系物，就像Oxane（8）是番石榴（7）的環狀類似物一樣。與游離硫醇相比，惡唑烷更弱，含硫量更少，它們還表現出額外的草本、綠色或薄荷味。對于7和8，具有理想果香的嗅覺對映體是那些在含硫的碳原子上具有(R)-構型的對映異構體。[21,22]Sauvignone100（9）是天然西番蓮和葡萄柚香氣化合物4-巰基-4-甲基-2-戊酮（4-MMP，150）的同系物。與氧和硫官能團之間通常的1,3-間位關系不同，Tropicol（10）[23]含有2-巰基，在非常高稀釋度的食用香料和日用香料中很有用。為了將黑醋栗的氣味重組為功能性香水，研究集中在無硫成分上，因為它們更穩定，更容易當作藥劑。在一系列被取代的芳香酰胺，一種在香氣分子的化學結構中很少見到的官能團中，Paradisamide（11）[24]因其非常豐富且美觀的熱帶水果和黑醋栗香味而脫穎而出。離子衍生的天然黑醋栗香氣分子茶螺烷（17，方案1）作為新黑醋栗香氣分子的模板。經過改造的茶螺烷的次生結構（17）最終發現了 Cassyrane（15），[25]這是“泡沫之水3”的重要組成部分（Erik Kormann，2013年）。Cassyrane的合成包括向叔丁基丙基酮（12）中添加2-羥基-3-丁烯雙陰離子，然后在弱酸催化下對中間體14進行Lindlar氫化，并將環閉合至15。[26]完全氫化的類似物16的強度是原來的四倍（31ng/L空氣）。

方案1.Cassyrane（15）和2HCassyrane（16）的合成。與天然產物茶螺烷（17，藍色的）相比，顯示出最強的Cassyrane立體異構體（2S，5R）-15。

15和16的全部八種純立體異構體的合成已經實現。[27]由于它們是具有高揮發性的液體頭香化合物，其構象無法通過X射線晶體學確定。然而，在香氣分子化學中，氣相結構首次可以通過分子束傅里葉變換微波（MB-FTMW）光譜測定，在MP2/6-311++G（d，p）水平上計算的旋轉常數與實驗值相對應，偏差小于1.5%。這些結構可以與它們的嗅覺特性相關聯。[27,28]（2S，5R）-15構型對嗅覺特性影響力最高。

選擇了一種原子經濟的[6]相關螺環化合物方法，在水溶液中進行有機催化一鍋法合成新鮮、果香香氣、被壟斷的香氣分子Ebelia（21）（方案2）。在多組分多米諾序列中，二氫吡喃18首先水解，然后甲基化為中間羥基醛19，其在原位與甲基戊二烯進行Diels–Alder反應，然后在第二步與甲醇縮醛化。[29]

方案2. Ebelia（21）的多組分多米諾反應

4.青香型香氣分子

4.1人參和綠梨

在自然界中，葉子和水果的青香香氣主要由所謂的“葉醇”（3Z）己烯-1-醇（163）及其相應的醛（154）發出，這兩種物質都是從亞麻酸中生物衍生出來的。[30]因此，許多青香香韻的香氣分子展現出相關的結構，同時連接到其他嗅覺方向。在現代香水創作中，青香香韻為有著甜美果香的香氣分子結構提供了令人耳目一新的轉折點。青香和果香的連接上由許多不飽和酯類化合物（方案3），尤其是Guavanate （22）、Cyclogreen（23）、Montaverdi（24）和Anapear（25）組成，后者在《男性癡迷之夜》（Calvin Klein，2005）中被提到，為這種東方香調的香水提供了梨的清新感。在香水和香料中最具特色的一種梨成分可能就是梨酯（30）了，其具有一種很容易辨認的Williams梨香味。這種天然存在的成分可以通過乙炔化物加成己醛（26）來安靜地制備[31]，將27與原乙酸三乙酯進行約翰遜-克萊森重排，生成丙二烯28。然后，在氧化鋁存在下加熱，將其選擇性異構化為梨酯中的（2E，4Z）-二烯。據信，這種異構化是通過三油酸酯29從烯的最小阻礙面質子化進行的，從而形成關鍵的（Z）-烯烴。[32]在流行的梨香香氣中，Quinceester（31）也很突出。[33]額外的（Z）-烯烴帶來了令人明亮的青香，為經典的梨香香氣帶來清新。Quinceester在來自利基品牌術語“para_íso”（2018）中起作用，該術語專門強調合成成分。

方案3. 具有典型果香-青香香氣的不飽和酯與梨酯（30）的合成。

水果和花朵的青香方面也可以通過紫羅蘭葉的香氣分子實現（圖4）。其中值得注意的是Undecavertol（（E）-4-甲基癸醇-3-烯-5-醇，32）和相應的酮Veridian（33），其可通過醇在非均相催化劑的作用下通過分子氧氧化獲得。[34]Veridian在“迷戀的花叢”（Vera Wang，2011）中扮演了重要角色，將番石榴和蓮花的青香聯系起來。紫羅蘭葉香氣分子其他的重要部分還有是庚酸丙酸甲酯（35）及其同系物辛炔羧酸甲酯（36），兩者在商業上都以錯誤的化學名稱“碳酸鹽”出售。前者在標志性的“華氏溫度”（迪奧，1988年）中明顯過量。這些材料現在受到使用限制，這導致了替代成分的開發，如Violettyne（37）[35]和缺乏活性Michael 受體的Oxadiene（38）。最后，柑橘和青香的清新氣息結合在Verbetryle（34）中，[36]在“Spigo 1920 ”和“Verde di Mare”（Bois 1920，2014）的香水中呈現出其特色。

圖4. 青香紫羅蘭葉香氣分子和芳香雜環化合物

從水果的清新到植物根部更深處、看清線性為主的植物內涵，通常不飽和結構被緊湊的含氮雜環結構所取代。通過簡單的化學反應可以獲得的重要例子有Capsydine（39）、[37]Vethymine（40）和Bigaryl（41），[38]它們具有獨特的青香、人參香氣。

4.2從綠茶到Shiso的葉子和針葉

青香香韻給人一種清新和干凈的印象，因此這一領域新的香氣分子備受追捧。Violiff（42），[39]一種青香、花香的紫羅蘭葉狀基準激發的新材料，比如Tanaisone（43），它具有草本的辛辣氣味，以及Florymoss（44），它提供了一種獨特的苔蘚氣味（圖5）。[40]這些化合物是通過環辛烯的Kondakov酰化反應生成的，具有選擇性雙鍵位移。在45%的空氣中引入乙酯功能，可顯著降低1–4 ng/L空氣的氣味閾值。[41]3-甲基壬-2,4-二酮（46）的強大綠茶特性在香料中使用了一段時間，最初被注冊用于香水[42]，命名為“竹酮”，后來被命名為“茶酮”。3-羥基衍生物47和一些主要由光氧化產生的甲基壬二酮的Baeyer–Villiger產物可被視為二乙酰（2,3-丁二酮）的前體，二乙酰是產生黃油香氣的重要原料。[43]這種化合物也與陳釀的老酒有關，[44]和47的商用標簽為內酰胺二酮（47）。[45]甲基壬二酮（46）的奶油感、黃油香氣很可能也是由微量的雙乙酰引起的。雙乙酰前體化合物，例如二聚體5-乙酰二氫-2-羥基-2,5-二甲基-3（2H）-呋喃酮（48）[46]可以安全地傳遞雙乙酰，這是香水中的一種限制性成分[47]。1,3-二酮49（R1，R2=甲基；R3=烷基，甲氧基，羥基）也被描述為具有獨特的黃油、奶油香氣，但也有花香和果香，可用于香水。[48]

圖5. 葉青香氣領域的新香氣分子，轉變為奶油、黃油香氣和饕餮香韻。

紫蘇醛是紫蘇葉、Perilla frutescens（L.）Britton的主要香氣分子，具有特有的辛辣-葉青香氣。盡管RIFM認為這種材料用于香料應用是安全的，但歐洲食品安全局（EFSA）對食品用途表示擔憂。[49]或者，創造了由兩種組成異構體組成的Shisolia（53），并通過一鍋有機催化多米諾甲基化Diels–Alder反應通過短壽命的甲酰丁二烯中間體51生產（方案4）。[50]它有強烈的紫蘇葉氣味，在口腔護理應用中表現良好[51]，并為“你或像你這樣的人”（état·Libre d’Orange，2017）或“Dylan Blue pour femme”（范思哲，2017）等香水帶來獨特的香氣。

方案4. 通過多米諾甲基化Diels–Alder反應合成Shisolia（53）。

圖6匯集了其他幾種葉青香氣的化合物結構和性質。在Figolide（54）中，[52]5位的丙基單元將乳糖氣味（通常歸因于6-取代吡喃-2-酮）改性為青香、似無花果葉的香氣。Freshone（55）[53]是一種由乳酸和薄荷酮組成的新鮮薄荷縮酮，而氫化苯并呋喃衍生物Floriane（56）[54]具有更明顯的松樟香氣。最近，人們聲稱有很多一系列的蒔蘿醚和薄荷內酯類似物，尤其是57，具有真實的、青香、桃色子樣香氣特征。[55]對于某些結構相關材料，參見下文（第7.2節）。

圖6. 含有青香、黑色水果的香氣、薄荷和乳糖香氣的新合成材料。

5.海洋型分子

5.190年代的微風：Calone&Co

在之前的綜述中討論了海洋型香氣分子的開始[1]，Calone 1951（58）確實成為了20世紀90年代和21世紀初的一個縮影——在“雨果元素”（Hugo Boss，2009年）或“fluo_ral”（Nomenclature，2019年）中著重強調。甚至還有一種家用香水“Calone 17”（Le Labo，2015），58因此被許多人認為是功能性和合成的。海洋型香氣分子通過一些替代的二氫苯并[1,4]二氧蒎-3（4H）-酮（如Aldolone（59）和Cascolone（60））得以復興，分別用n-和異丙基取代了Calone 1951（58）的甲基。例如，Cascelone（60）被用于“‘L’Eau D’Issey Lotus”（三宅一生，2014年），與Aldolone（59）一起用于“Flower L'EauOriginelle”（Kenzo，2015年）。和59和60一樣，Transluzone（61）比58聞上去更有醛香，但也有青香、胡桃木般的香氣。這些苯并二氧蒎酮在“Replica Beach Walk”中進行了探索（Maison Martin Margiela，2012）。

圖7. 1951年與Calone（58）有關的海洋香型香氣分子59-66。計算出的閾值（calcd.）參考原件（orig.）和修訂版（rev.）的嗅覺載體模型，如圖9所示。

由于預計強度將隨著側鏈長度的增加而降低，因此原始專利中的取代基以C4的最大值結束。[56]然而，分子模擬表明，一種遙遠的疏水性，可以用62的異戊基取代基來解決，從而產生0.014 ng/L空氣的極低氣味閾值。[57]Azurone（62）首次在碘協議中的“Sécrétions Magnifique”（état Libre d’Orange,2006）以0.025%的價格亮相，并在“可愛的日子”（Ramon Monegal，2010年）中占據顯著位置。有趣的是，一些海洋型香氣分子具有意想不到的甜辛香和香草特性，這些是醛63的主要特征（圖7），[58]顯示出與香蘭素的一些明顯的結構相似性（165，圖16）。化合物63可能由乙烯基化合物64-66的緩慢氧化裂解形成（參見第6.4節前體），表明這些乙烯基化合物缺乏穩定性。另一方面，共軛雙鍵將氣味閾值從59顯著降低到64，降低了一個數量級。雙鍵的共軛可能會使芳環平面上的分子變平，在0.0001 ng/L空氣下，戊二烯基衍生物65保持著海洋型香氣分子中最低閾值的記錄，緊隨其后的是更令人愉悅的異己烯基衍生物66。[59]為了解釋這種影響，對圖9中的嗅覺團模型進行了修正，從而在測量和計算的閾值數據之間產生了令人印象深刻的相關性（圖7）。

圖8. 二氫苯并[1,4]二氧蒎-3（4H）-酮在6號位的不同取代基形成的香氣分子67-70，香氣在水感-海洋香型和鈴蘭花香-醛香之間過渡。

進一步系統地研究了這些苯并二氧蒎酮的不同取代方式對嗅覺特性的影響。[60]間位取代的Conoline（67）與58相比香氣相對較弱，但他們在一些6-取代衍生物中發現，如香氣分子68具有更多花香、山谷百合（鈴蘭）的特征香氣。這些可以通過戰略性地放置環丙基環來增強，以此發現鈴蘭花香氣分子69和70。[61]

5.2海洋香型嗅覺載體的修訂版

盡管存在這些鈴蘭香韻，但海洋型香氣分子的結構性質非常相似，因此理論上很適合結構與氣味關聯。Azurone（62）是通過系統地探索空間構像而發現的，這導致了海洋香型嗅覺載體模型在距離芳香結合位點6.3?的地方出現了意想不到的疏水性脂肪族。[57]雖然該模型的相關系數為0.59，但它不能很好地預測共軛體系64–66（圖7）。因此對其進行了修訂，以解釋兩個閾值較低的化合物65和66（圖9）。修正后的模型的相關系數為0.85，并解釋道苯乙烯體系64–66的閾值較低是因為苯乙烯體系與平面結構結合更好。脂肪族疏水分子現在位于離芳香結合位點7.23?的位置，香氣分子被氫鍵受體鎖定（圖9中綠色部分），它們的數量從三個減少到兩個。六個排除體積取代了原始模型中的三個。這說明了嗅覺載體模型是如何隨著對結構參數的深入了解而發展和改進的。

圖9. 原始和修訂的鈴蘭嗅覺模型與Azurone（62，黑色）、78（見上圖，銀色）和“Neoazurone”（66，金色）的比較。[59]陰影特征來自原始海洋香型香氣分子模型，而修訂后的特征用純色描繪。

Gaudin等人[60]曾推測，七元環的幾何結構是偽船型結構，這對海洋香氣具有決定性作用。我們對最強烈的化合物65的修正嗅覺團模型（圖9）提出了一個偽半椅構象，盡管65的偽船型結構和偽椅型結構之間的能量屏障僅為1.8 kcal/mol。然而，Gaudin等人[60]提出海洋香氣分子進一步的結構要求與修訂后的海洋嗅覺模型非常一致：兩個含氧官能團和一個芳香環，該環上僅有一個的脂肪族C3–C6的取代基，以及羰基的α位置沒有取代基。

5.3其他海洋香型香氣分子

一種完全不同的結構是Symmarine（71，方案5）[62]，它是一種對癸基吡啶，具有明顯的海洋、牡蠣和藻類氣味。2010年，苯并二氧唑衍生物Aquozone（72）[63]被開發出來，具有強烈的海洋、果香和青香。

2018年發現了一系列海洋香型茚滿醛。[64]具有仲丁基（73）和異戊基側鏈（78）的兩種衍生物產生了特別的興趣（方案5）。醛73在Floraloozone（74）的方向上賦予組合物一種令人愉悅的清新、花香和水感，而醛78則更透明、擴散力較好、有西瓜樣香氣，讓人想起Azurone（62）和Calypsone（82）。化合物78不僅具有Azurone的側鏈（62，參見圖7），而且它還具有0.018 ng/L空氣的類似氣味閾值。73中的一條短側的碳鏈導致0.14納克/升空氣的氣味閾值比78高10倍。雖然這些茚滿醛不屬于修訂后的嗅覺團模型（圖9）訓練樣本，但對78的預測是由測得0.018ng/L空氣的條件下計算得到0.064ng/L空氣，即使它僅與一個氫鍵受體結合。如方案5所示，茚滿基醛78由茚滿基酯75經與3-甲基丁酰氯的Friedel–Crafts酰化反應分四步制備，然后進行芐基氫化，還原酯功能，并用氯鉻酸吡啶（PCC）再氧化成醛。[64]

方案5. 各種海洋型香氣分子的概述和合成：Symmarine（71）、Aqueozone（72）和兩種茚滿醛73和78。

方案6. Calypsone（82）的工業合成。

與歷史上主要基于苯并二氧塞平骨架（圖7）和上述芳香化合物的海洋香氣不同，2005年Calypsone（82）的引入，[65]一種具有花香、海洋、醛香性質的線性甲氧基醛，改變了海洋型香氣分子的化學成分。如方案6所示，其合成始于甲基辛烯酮（79），在酸性條件下加入甲醇。然后通過兩步程序完成正式的C1同源。甲氧基酮80與氯乙酸甲酯的Darzens縮合提供了中間環氧酯81。在第二步中，酯基先水解，然后脫羧，環氧化物隨之重排，最終生成Calpysone（82）的醛基官能團。例如，它曾被用在“HermannàMes Càtés Me Paraissa?t Une Ombre”（état Libre d’Orange, 2015）和最近的Azzaro pour Homme WildMint’ (Azzaro，2019）。

翻譯：蔡尉彤

校對：Tao Feng