丁香酚    Eugenol

別名:  4-烯丙基-2-甲氧基苯酚, 4-烯丙基愈創木酚, 2-甲氧基-4-(2-丙烯基)苯酚

線性分子式:  4-(H2C=CHCH2)C6H3-2-(OCH3)OH

CAS號:  97-53-0

分子量:  164.20

FEMA編號: 2467

背景及概述

丁香(Syringa)為木犀科丁香屬植物，該植物為落葉灌木或小喬木，高可達4 m，其花開于前年小枝上，頂生或腋生。丁香分為2類：一類是用作觀賞的，稱為北丁香，國內外主要把它作為觀賞植物；另一類是作為藥用或香料用途的，稱為南丁香。丁香屬植物全世界約有40種，分布于歐洲和亞洲，我國有23種，自我國東北至西南各省均有分布。目前，對于丁香屬植物資源的利用是以栽培種植為主，野生為輔，其主要來源有朝鮮丁香、紫丁香、洋丁香；此外，還有關東丁香、暴馬子丁香、小葉丁香等，但這些種類的丁香數量較少，且關東丁香和暴馬子丁香的葉現在尚藥用。丁香入藥最早可見于南朝齊梁陶弘景的《名醫別錄》，書中稱其為“雞舌香” 。在臨床上，丁香應用十分廣泛，可用于治療呃逆、嘔吐、反胃、瀉痢、心腹冷痛、風濕痛、疝氣、蘚疾、腎虛、陽痿等多種疾病，現代醫學研究也證明丁香還是一種廣譜抗菌藥。

丁香油酚為丁香油中的主要成分，有輕度麻醉和消毒作用，常與其他藥物配制成間接蓋髓劑、根管充填劑或暫時的黏固劑。也可用作牙齒或感覺過敏時以氨硝酸銀溶液涂擦脫敏的還原劑。丁香酚作為一種天然香料，其抑菌效果顯著，而且有很好的抗氧化活性，因此可以開發為一種良好的具有矯味作用、防腐作用和抗氧化作用的藥物輔料、食品添加劑和膳食補充劑。丁香酚不僅有良好的抗菌、抗真菌效果，而且對主要致齲菌(變形鏈球菌)細胞外葡聚糖的合成有很好的抑制作用，從而達到清除牙菌斑，清潔口腔，預防齲齒的作用。加之還有麻醉止痛的功效，因此被廣泛用于牙科疾病的治療。丁香酚具有顯著的祛蚊效果，對蚊蟲叮咬的局部皮膚有殺菌止癢的效果，而且氣芳香，透皮吸收作用強，作為一種天然植物祛蚊劑，值得開發、推廣和應用。

藥理作用

1. 鎮痛作用

低劑量的丁香酚可抑制末梢神經活性，產生局部鎮痛和麻醉效果，但高劑量會引起昏迷。研究發現丁香酚可以顯著抑制前列腺素E2（PGE2）的產生，由于外源性的前列腺素（PG）能夠引起痛覺反應或者使模式生物對觸覺的敏感性增加，而外源性的PG 中，前列腺素E1 （PGE1） 和前列腺素E2（PGE2）比其他類型的PG 發揮的效應要強，丁香酚正是通過抑制PGE2 的產生而發揮鎮痛活性。

2. 麻醉作用

1）水產品麻醉：丁香酚由于其價格相對低廉，比常規魚類麻醉劑的殘留量大大降低，且被美國食品藥品監督局（FDA）認定為對人體無害而廣泛應用于魚類長距離運輸當中。丁香酚對魚類的麻醉作用機制是首先抑制魚類的腦皮質（觸覺喪失期），再作用于基底神經節和小腦（興奮期），最后作用于脊髓（麻醉期）。

2）局部麻醉：丁香酚在目前的局部神經麻醉中應用極為廣泛，作為一種草本麻醉劑，越來越受到患者和科研工作者的歡迎。丁香酚主要是抑制了鈉離子依賴通道受體和激活了瞬時感受器電位V1（TRPV1）亞家族離子通道受體，抑制鈉離子的流動，從而阻滯神經傳導功能，逐漸降低傳導速率。低濃度的丁香酚可以抑制復合動作電位，減少神經的興奮性。

3. 抗氧化功能

丁香酚的抗氧化功能已經在學術界得到了普遍認可，并且有越來越多的科研工作者對其進行了研究。丁香酚可以保護由氧化的低密度脂蛋白（LDL）引起的內皮細胞的功能障礙，增加抗氧化酶的活性，從而抑制活性氧的生成。

4. 抗菌活性

丁香酚等芳香油類的抗真菌、抗病毒、殺蟲、抗寄生蟲等活性都已經有了大量研究。含有羥基的苯環類化合物即使稀釋2000 倍以上，仍具有抑菌效果，丁香酚就含有此結構。丁香酚等芳香油類的抗菌機制為：先降解細胞壁以導致胞質膜和膜蛋白類受損傷，然后細胞內含物開始外露，接著細胞質聚沉，最后是質子動勢的流失。

5. 抗癌活性

丁香酚的抗癌功效是近年來研究的一個重要方面。相對于化學合成抗癌藥物存在毒副作用大、對正常生長的細胞也有潛在損傷的缺點，丁香酚則在一些腫瘤的預防和治療中顯示出較好的應用前景。

6. 抗蟲活性

丁香酚的抗蟲活性也依賴于其酚類結構。用蟲卵孵化試驗研究了丁香酚對小反芻動物胃腸道捻轉胃蟲（Haemonchus contortus）的抑制作用，發現當丁香酚含量為0.5％時，其具有最大的抑制作用。

7. 丁香酚的其他藥理活性

丁香酚除了具有以上多種藥理活性之外，還具有促進透皮吸收、治療心血管疾病的功效，同時在生殖調節、免疫調節等方面有一定的功效。丁香酚還對農業世界性倉儲害蟲赤擬谷盜、橘柑小實蠅雄蟲等具有顯著的殺死或趨避作用。

用途

丁香酚作為一種具有抗氧化、抗炎解熱、驅蟲和抗細菌真菌等多種藥理學活性和生物學功能型的天然香料，以其天然、多功能、無殘留等特點為其在口腔護理品的研發和應用提供了理論依據。并且，丁香酚促進透皮吸收作用可能使其增強或提高聯合使用的活性成分的活性或功效。在口腔藥物領域，丁香酚作為鎮痛、抗菌成分，有較廣泛的應用研究。用硝酸鉀-氧化鋅丁香油作為暫時固定劑可以明顯降低牙體預備時引起牙釉質損傷引起的疼痛。

丁香油氧化鋅粘固粉有微抑菌及安撫作用，能促進肉芽組織生成，對X線阻射，可單獨作根管充填材料。應用復方丁香酚碘合劑對緣齦炎、牙齦膿腫、牙周膿腫、急性冠周炎和干槽癥患者進行局部涂用，取得了滿意效果。在口腔護理產品領域，國內丁香油或丁香酚通作為香料成分調配在牙膏香精中，用于增強香氣強度，提高留香持久性。目前一些香精公司開發的活性香精以含丁香酚、麝香草酚、香樟醇等對口臭、牙菌斑、口腔細菌等有良好的抑制效果。德國漢高公司一款含有2%硝酸鉀和0.05%丁香油的牙齒抗過敏凝膠經過4周的臨床試驗表明具有顯著的減輕牙齒過敏性疼痛的效果。但作為活性成分的添加目前還未見報道。丁香油或丁香酚容易氧化，添加在牙膏中容易帶來膏體變色等不良影響，需添加抗氧化劑等保持其配方的穩定性。

抗菌，降血壓。丁香酚具有很強的殺菌力，且兼有局部防腐作用。

可用于香水香精以及各種化妝品香精和皂用香精配方中，還可以用于食用香精的調配。丁子香酚具有濃郁的石竹麝香氣味，是康乃謦系香精的調合基礎，在化妝品、皂用、食用香精的調合中均有使用。

丁香酚是其他一些香料的中間體，衍生物有異丁香酚、甲基丁香酚、甲基異丁香酚、乙酰丁香酚、芐基異丁香酚等。丁香酚在氫氧化鉀中加熱時，丙烯基的雙鍵發生重排作用，變為與苯環共軛的α-丙烯基，從而得到異丁香酚，經乙酰化和溫和的氧化，α-丙烯基斷裂，即得香草醛，它是一種重要的香原料的主要成分。丁香酚還可用于制造治療肺結核的特效藥異煙肼。

是調配香石竹花香的體香。廣泛用于香薇等香型，可作為修飾劑和定香劑，用入有色香皂加香。可用于許多花香香精如玫瑰等。也可用于辛香、木香和東方型、薰香型中，還可用于食用的辛香型、薄荷、堅果、各種果香、棗子香等香精及煙草香精中。

用于配制康乃馨型香精及制異丁香酚和香蘭素等，也用作殺蟲劑和防腐劑。GB 2760—96規定為允許使用的食用香料。主要用于配制煙熏火腿、堅果和香辛料等香精。亦為合成香蘭素的主要原料。

丁香酚是我國規定允許使用的食用香料，主要用于配制薄荷、堅果、辛香型食品香精和煙用香精，用量按正常生產需要，在肉類中使用量為40~2000mg/kg；膠姆糖中500mg/kg；調味品中9.6～100mg/kg；烘烤食品中33mg/kg；糖果中32mg/kg；冷飲中3.1mg/kg；軟飲料中1.4mg/kg；布丁類中0.6mg/kg。此外，丁香酚具有防腐作用和很強的殺菌力。

制備

丁香酚主要有兩個來源：一是以丁香羅勒油和月桂葉油等為原料，通過堿處理單離、純化而得，即天然丁香酚。這也是目前在售丁香酚最主要的生產工藝。另外一種化學合成丁香酚則是以愈創木酚、烯丙基氯或稀丙醇為原料，直接將愈創木酚烯丙基化而得。

舉例如下：一種丁香酚的制備方法，所述制備方法包括：

以愈創木酚和烯丙基氯為原料在堿性條件下合成得到丁香酚粗品，精餾后，采集成品得到所述丁香酚；在所述采集成品的過程中加入抗氧化劑。所述抗氧化劑選自維生素E、丁基羥基茴香醚、二丁基羥基甲苯或叔丁基對苯二酚中的一種或多種；所述抗氧化劑的加入量為成品總量的0.01％-0.1％(w/v)，優選為 0.04％-0.06％(w/v)。

藥理活性

1、丁香酚抗炎與抗氧化效果的綜述[1]

使用不同的刺激物，如N-甲硫基-亮氨酰-苯丙氨酸（fMLP）、白三烯B4（LTB4）和卡拉膠，研究了丁香酚的抗炎作用。多形核（PMN）被召募到炎癥部位取決于涉及內皮-白細胞相互作用和隨后外滲到炎癥部位的復雜反應。在這種背景下，Estev?o-Silva及其同事證明丁香酚通過調節滾動和對血管周圍組織的粘附，顯著減少了白細胞在趨化因子作用下的體外和體內遷移。此外，作者表明丁香酚沒有引起細胞活力的變化，這表明沒有毒性作用。

此外，Pan和Dong使用卵白蛋白（OVA）誘導的過敏性哮喘的實驗模型，證明丁香酚的使用抑制了OVA誘導的肺組織中的嗜酸性物質，防止了IL-4和IL-5水平的增加，并減少了NF-κB信號傳導途徑。據作者稱，炎癥反應的減少在丁香酚的抗哮喘作用中起著樞紐作用，導致氣道阻力（AWR）的降低。這一數據表明，丁香酚可以成為哮喘患者的治療和主治藥劑。

丁香酚對脂多糖（LPS）引起的急性肺損傷也有抗炎活性。預處理丁香酚可以通過降低促炎癥細胞因子（IL-6和TNF-α）的表達和NF-κB信號傳導來抑制炎癥反應和白細胞被召募到肺組織。此外，丁香酚還增加了超氧化物歧化酶（SOD）、過氧化氫酶（CAT）、谷胱甘肽過氧化物酶（GPx）和谷胱甘肽-S-轉移酶（GST）的產生，這些是重要的抗氧化酶。同樣，Magalh?es及其同事使用LPS誘導的肺部損傷動物模型6小時，證明丁香酚明顯減少中性粒細胞浸潤、TNF-α和NF-κB介導的信號通路，減少肺部炎癥，使肺部結構和功能得到改善，這表明是治療肺部炎癥疾病障礙的重要藥物。

所以，丁香酚能減少柴油廢氣顆粒造成的動物模型肺部損傷的炎癥反應。丁香酚給藥通過抑制PMN浸潤和通過caspase-3裂解的細胞凋亡來減少肺部炎癥，但對氧化應激的影響有限。這導致了空隙塌陷和肺部力學的改善，這些都是通過肺部造影來評估的，并被柴油顆粒所改變。這些數據證明了丁香酚作為一種藥劑的潛力，可以治療空氣污染物暴露的損害影響，其介導的機制至少有一部分是抗炎作用。

Motteleb及其同事（2014年）進行了一項研究，使用丁香酚評估其在缺血和再灌注（I/R）模型中預防肝損傷的功效。在這項工作中，丁香酚廢除了炎癥，降低了骨髓過氧化物酶（MPO）活性、TNF-α水平和NF-κB表達，并改變了氧化標記。它還減少了丙二醛（MDA）并增加了GSH水平。丁香酚的這種強效作用導致了肝臟結構和功能損傷的改善。因此，丁香酚通過減少炎癥介質和調節氧化還原狀態來減少肝臟的損傷，這表明它可能用于對抗肝臟I/R損傷。

丁香酚還被評估為預防心肌梗塞后心臟重塑的藥物。使用異丙腎上腺素誘導這種病理現象，丁香酚減少了炎癥介質的蛋白質和脂質過氧化，并增加了抗氧化酶的標記（即SOD、GPx和GSH）。在這項研究中，丁香酚減少了心臟損傷的生物標志物，如肌鈣蛋白-T、肌酸激酶-肌肉/腦（CK-MB）和LDH，從而改善了心電圖和血液動力學參數，并具有巨大的潛在抗血栓、抗炎和抗缺血活性。

圖1 丁香酚的抗炎效應[1]

2、丁香油和丁香酚在食品防腐領域的抗菌活性研究進展

丁香油及其主要成分丁香酚對大腸桿菌、沙門氏菌和綠膿桿菌等革蘭氏陰性菌，葡萄球菌、鏈球菌和單核細胞增多癥等革蘭氏陽性菌，以及黃曲霉菌、A.parasiticus和A. ochraceus、青霉菌和酵母菌均有一定程度的抑制作用，其機制與抑制生物膜的合成、毒力因子編碼基因的表達和細菌遷移和粘附、破壞合成的生物膜等有關。基于這些抗菌活性，丁香油和丁香酚在食品防腐領域具有很好的研究和應用價值，但其工業應用仍需加強以下幾個方面。(1）應確認丁香油和丁香酚的抗菌譜和有效濃度，確定其在食品工業中的應用標準。(2）建立丁香油和丁香酚的提取工藝和質量標準，保證其質量的穩定性。(3）制定丁香油和丁香酚在不同食品中的應用標準，減少其對食品固有風味的不利影響。(4）對丁香酚對腸道微生物群的不利影響以及菌種生物多樣性對丁香油抗生素活性的影響應進行全面研究。[2]

圖2 丁香酚的抑菌機理

3. 丁香酚通過調節TRPV1受體減少高膽固醇血癥大鼠的低密度脂蛋白膽固醇和肝臟脂肪變性

丁香酚是藥用和食用植物精油的一種成分，在實驗動物中具有降血脂作用，但其作用機制仍不清楚。本研究旨在探索丁香酚對喂養高膽固醇和高脂肪飲食（HCFD）的大鼠的降血脂作用機制。丁香酚能顯著降低總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL）和致動脈粥樣硬化指數（AI），但不能降低高密度脂蛋白（HDL）或甘油三酯（TG）。丁香酚還能減少肝臟切片中的脂肪變性和肝臟炎癥，減少肝臟腫大，以及高膽固醇大鼠的肝臟標記酶丙氨酸氨基轉移酶（ALT）和堿性磷酸酶（ALP）活性，并增加抗氧化酶超氧化物歧化酶（SOD）和過氧化氫酶（CAT）活性。丁香酚不抑制肝臟3-羥基-3-甲基-戊二酰-CoA（HMG-CoA）還原酶，但引起肝臟瞬時受體電位香豆素（TRPV1）通道的下調。使用快速、剛性窮舉對接（FRED）軟件進行的對接模擬表明丁香酚與TRPV1通道存在尾部向上/頭部向下的相互作用。數據表明丁香酚并不抑制HMG-CoA還原酶，而是通過與TRPV1通道的相互作用誘導其發揮作用。[3]

圖3 丁香酚通過調節TRPV1受體減少高膽固醇血癥大鼠的低密度脂蛋白膽固醇和肝臟脂肪變性[3]

4.  肉桂醛和丁香酚對類風濕性關節炎患者單核細胞的抗氧化和抗炎作用

類風濕性關節炎（RA）是一種影響關節的自身免疫性疾病，經常以最初的局部和后來的全身炎癥為特征。本研究旨在確定肉桂醛和丁香酚對RA患者外周血單核細胞（PBMC）的抗炎和抗氧化作用。用不同濃度的肉桂醛和丁香酚處理從RA患者獲得的PBMC。腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和白細胞介素-6（IL-6）在PBMCs的24小時培養上清液中的水平被監測。還測定了活性氧的形成、生物分子的氧化和抗氧化酶的活性。傅立葉變換紅外分析被用來確定PBMCs的結構變化。進行分子對接以深入了解丁香酚和肉桂醛與促炎癥細胞因子的結合機制。與健康對照組相比，在RA患者的PBMC培養物中發現促炎癥細胞因子和氧化應激標志物的水平升高了。肉桂醛和丁香酚能顯著降低細胞因子的水平。用這兩種化合物處理PBMCs后，活性氧的形成、生物分子的氧化和抗氧化反應也得到了改善。傅立葉變換紅外光譜結果進一步證實了肉桂醛和丁香酚對RA患者PBMCs的生物分子的保護作用。分子對接結果表明肉桂醛和丁香酚與TNF-α和IL-6的關鍵殘基相互作用。肉桂醛和丁香酚在RA患者的PBMC培養中發揮了強大的抗炎和抗氧化作用。因此，這些化合物可被用作治療RA的輔助手段。[4]

圖4 肉桂醛和丁香酚對類風濕性關節炎患者單核細胞的抗氧化和抗炎作用[4]

參考文獻

[1] Joice Nascimento Barboza,Carlos da Silva Maia Bezerra Filho,Renan Oliveira Silva,Jand Venes R. Medeiros ,and Dami?o Pergentino de Sousa. An Overview on the Anti-inflammatory Potential and Antioxidant Profile of Eugenol. Oxidative Medicine and Cellular Longevity, 2018, Article ID 3957262. https://doi.org/10.1155/2018/3957262

[2] Qiao Hu,Meifang Zhou,Shuyong wei. Progress on the Antimicrobial Activity Research of Clove Oil and Eugenol in the Food Antisepsis Field. Journal of Food Science, 83(6): 1476-1483. https://doi.org/10.1111/1750-3841.14180

[3] Harb, A.A., Bustanji, Y.K., Almasri, I.M. et al. Eugenol Reduces LDL Cholesterol and Hepatic Steatosis in Hypercholesterolemic Rats by Modulating TRPV1 Receptor. Sci Rep 9, 14003 (2019). https://doi.org/10.1038/s41598-019-50352-4

[4] Somaiya Mateen, Md Tabish Rehman, Sumayya Shahzad, Syed Shariq Naeem, Abul Faiz Faizy, Abdul Qayyum Khan, Mohd. Shahnawaz Khan, Fohad Mabood Husain, Shagufta Moin,Anti-oxidant and anti-inflammatory effects of cinnamaldehyde and eugenol on mononuclear cells of rheumatoid arthritis patients,European Journal of Pharmacology,2019, 852,14-24, https:// doi.org /10.1016 /j.ejphar. 2019.02.031.